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"Il limite inferiore di norma" per i risultati dei test spirometrici


In medicina clinica, l'intervallo di valori normali descrive generalmente il 95% della popolazione sana. Il limite inferiore della norma (LLN) è il valore sotto il quale è collocato il 2,5% degli individui sani; le misure più grandi del limite superiore della norma (ULN) rappresentano il 2,5% dei valori sani rimanenti. Poiché, durante il test, il 95% della popolazione sana presenterà valori normali, un rimanente 2½% mostrerà valori considerati "troppo bassi" e l'altro 2½% mostrerà pertanto, valori "troppo alti". In tal modo, il 5% della popolazione sana rappresenta i falsi positivi. Nei casi patologici, i risultati dei test spirometrici tendono a generare valori di FEV1 e VC piuttosto bassi. Ciò probabilmente spiega il motivo per cui in medicina respiratoria, il limite inferiore della norma è identificato con il 5° percentile di una popolazione di individui sani non fumatori.

Normal distributionFigura 1 - Relazione tra la deviazione standard e la percentuale di dati sotto la curva, nel caso di una distribuzione normale.

Esistono vari metodi per calcolare tecnicamente il limite inferiore della norma. Il più elegante è basato sulla "distribuzione normale" dei risultati del test. In tal caso (figura 1), il 68% dei valori normali è compreso tra +1 e -1 deviazioni standard (SD) della distribuzione, il 90% tra +1,64 e -1,64 SD, il 95% tra +1,96 e - 1,96 SD e il 99,7% tra +3 e -3 SD.

Nei soggetti sani, i dati spirometrici variano con l'età, il sesso e la razza. Dopo aver compreso ciò, rimane da capire il concetto del valore residuo (valore misurato - valore predetto). Quando il valore residuo è rappresentato secondo una distribuzione normale, la media risultante è pari a 0. Ponendo il valore residuo al numeratore e la SD al denominatore [ (valore misurato - valore predetto) / SD] si ottiene un valore privo di dimensioni: lo "z-score". Nel caso di una distribuzione normale la media degli z-score è 0, e la SD è 1 (figura 1).

Coefficientof variation for FEV1 in white femalesFigura 2 - Il coefficiente di variazione (CoV) del FEV1 per gli individui sani di sesso femminile, varia con l'età.

La SD (o il coefficiente di variazione: CoV = 100•SD/valore predetto) varia con l'età [1,2]. Ne consegue che il coefficiente di variazione deve essere modellato in maniera tale da ottenere una distribuzione normale, cioè indipendente dall'età. In tal modo, si può ricorrere all'impiego di una "spline" per ottenere una trasformazione ottimale:

log(CoV) = a + b•log(età) + spline + errore

Do not use 80% of predicted

Il coefficiente di variazione per il FEV1 nelle donne bianche, varia tra 12,5% e 25% (figura 1). In che modo ciò influenza il limite inferiore della norma? Per un'età di 3, 20 ed 80 anni rispettivamente, il coefficiente di variazione è approssimativamente pari al 16%, al 12% ed al 21%. Il limite inferiore della norma in medicina respiratoria, è il 5° percentile, quando lo "z-score" è 1,64, cioè per un valore predetto meno 1,64 volte il coefficiente di variazione. Ne consegue che il limite inferiore della norma del FEV1, per gli individui bianchi di sesso femminile, rispettivamente di 3, 20 ed 80 anni d'età, è pari al 74%, all'80% ed al 66% del valore predetto. Ciò conferma che l'80% del valore predetto non risulta essere un limite inferiore della norma consigliabile.

Lower loimit of normal versus 80% predicted   Normal distribution of residuals
Figura 3 - Il valore predetto del FEV1 e LLN in individui bianchi di sesso femminile, e l'80% del valore predetto, come funzione dell'età.   Figura 4 -Distribuzione degli "z-score" per il FEV1, negli individui bianchi e sani, di sesso femminile.

Per una migliore comprensione di ciò, è possibile descrivere il valore predetto ed il limite inferiore della norma del FEV1 (vedi GLI-2012) nelle femmine bianche, come una funzione dell'età. Se si aggiunge la linea che rappresenta l'80% del valore predetto, si osserva che in particolare per gli adulti, diviene progressivamente più alta: ne consegue una percentuale progressivamente crescente di falsi positivi (figura 3).

Come già spiegato sopra, l'impiego di tale procedura dovrebbe condurre ad una distribuzione normale dei valori residui, in modo tale che gli "z-score" abbiano una media di 0 ed una SD pari ad 1. La figura 4 mostra che tale obiettivo è raggiunto con il sistema GAMLSS. Ciò comporta enormi benefici: lo "z-score" diviene completamente indipendente dall'età, dall'altezza e dal sesso. Per esempio, se per qualunque indice lo "z-score" è pari a 1,64, ciò significa che nei maschi, nelle femmine, nei bambini e negli adulti, il valore misurato è pari al 5° percentile; per le prove di funzionalità respiratoria esso corrisponde; in tal caso, al limite inferiore della norma.

Riferimenti

  1. Stanojevic S, Wade A, Stocks J, et al. Reference ranges for spirometry across all ages. A new approach. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 253–260. Manoscritto
  2. Quanjer PH, Stanojevic S, Cole TJ et al. and the ERS Global Lung Function Initiative. Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3-95 years age range: the Global Lung Function 2012 equations. Eur Respir J 2012; 40: 1324-1343. PubMed
Inizio della pagina | | | ©Philip H. Quanjer, Sanja Stanojevic, Janet Stocks, Tim J. Cole, traduzione: Pasquale Gorgone